GENERER DE NOUVELLES CIBLES
Voie de Signalisation du développement embryonnaire dans les cellules tumorales : Rôle dans la progression et la résistance
Dans la lutte contre le cancer, comprendre le phénomène de résistance est un enjeu majeur dans le développement de nouveaux traitements. Cette résistance peut avoir plusieurs origines : mutations des protéines de contrôle, réactivation de voies de signalisation embryonnaire… Caractériser ces mécanismes est critique afin de pouvoir améliorer la prise en charge thérapeutique. Pour cela, une mutualisation des moyens de recherche aussi bien clinique que fondamentale est primordiale.
Le rôle du LYric est de créer une véritable synergie autour de la thématique « Cancer » avec en ligne de mire l’amélioration de la prise en charge thérapeutique des patients, notamment grâce à l’élaboration d’une « carte d’identité tumorale ».
Le LYric s’articule autour de trois grands projets :
- Comprendre les mécanismes d’échappement des cellules cancéreuses au moyen de contrôle de l’organisme et leur rôle dans les phénomènes de resistance. Trois axes de recherche sont développés à cet effet :
- l’étude de la transition épithélio-mésenchymateuse (ou EMT), dont les inducteurs sont silencieux à l’âge adulte et qui sont réactivés dans les tumeurs. Cette réactivation serait à l’origine de la plasticité cellulaire qui faciliterait l’échappement et l’adaptation de certaines cellules cancéreuses aux différents traitements.
- l’étude des récepteurs à dépendance. Les cellules de l’organisme sont destinées à occuper un territoire défini par la présence de différents facteurs nécessaires à leur survie. On parle alors de dépendance, et les récepteurs à ces facteurs sont nommés récepteurs à dépendance. Si la cellule migre hors de son territoire, le récepteur n’est plus lié à son ligand et déclenche alors une mort cellulaire programmée, ou apoptose. La perte de l’expression du récepteur ou l’augmentation de l’expression du ligand sont autant d’avantages sélectionnés par les cellules cancéreuses, permettant notamment leur dissémination. De fait, ces caractéristiques sont souvent associées à de mauvais pronostics pour les cancers où ces dérégulations sont retrouvées.
- l’étude des mécanismes de dissémination des cellules tumorales. Celle-ci est basée sur les connaissances acquises dans les processus de guidage axonal, où les cellules sont guidées soit par la présence soit par l’absence de leur ligand. L’objectif est de comprendre comment les cellules cancéreuses « instrumentalisent » ces voies de signalisation pour migrer puis former des métastases en des endroits définis.
- Développer des molécules susceptibles d’interagir avec les cibles identifiées en recherche fondamentale, et ainsi inhiber le développement de la cellule cancéreuse soit directement soit via la perturbation de ses interactions avec l’environnement directe de la cellule. Des essais cliniques seront alors mis en place pour tester l’efficacité de ces molécules.
- Etablir des profils génétiques des tumeurs prélevées chez les patients afin de connaître les différentes mutations présentes et de pouvoir adapter rapidement les traitements en conséquence (voir ci-dessous). Parallèlement des études prédictives seront menées pour déterminer des polymorphismes à risque pour le développement et/ou l’évolution des tumeurs.
A l’heure actuelle, cette synergie est déjà opérationnelle puisque de nombreux essais cliniques entrent en phase II et III au sein des partenaires du LYRIC.
GENERER DE NOUVELLES CIBLES
Si le cancer demeure un problème majeur de santé publique, de nombreuses avancées ont permis d’améliorer le pronostic des patients ainsi que les traitements.
Ces avancées découlent de l’étude des phénomènes de résistance aux traitements d’une part, et de l’amélioration des traitements curatifs d’autre part. Ces deux volets impliquent de comprendre les mécanismes à l’origine du développement et de la progression des tumeurs, mais surtout comment les tumeurs deviennent résistantes. Cela nécessite une collaboration étroite entre médecins et chercheurs et passe, entre autres, par une analyse génétique des différents types de tumeurs, permettant d’identifier les anomalies présentes dans la tumeur de chaque patient (« carte d’identité tumorale »).
L’objectif du LYric (LYon Recherche Intégrée en Cancérologie) est de mutualiser les efforts de la recherche et de créer une synergie permettant :
- De comprendre les mécanismes liés à la progression mais aussi à la résistance tumorale,
- De mettre en place des essais cliniques via l’identification de nouvelles cibles grâce à la recherche fondamentale,
- D’aboutir, à terme, à une médecine personnalisée, ciblée pour chaque patient en fonction des anomalies identifiées dans la « carte d’identité » établie pour sa tumeur.
Cette synergie est déjà à l’œuvre puisque plusieurs essais cliniques sont en cours au sein des entités qui composent le LYric.
Vers une nouvelle médecine
L’utilisation des thérapies ciblées en oncologie depuis une quinzaine d’années et les techniques actuelles de génomique à haut débit rendent désormais possible d’adapter le traitement d’un patient en fonction des anomalies génétiques détectées dans sa tumeur (médecine personnalisée).
Deux nouvelles études académiques, promues par le Centre Léon Bérard (CLB) dans le cadre du projet LYric (investigateur coordonnateur : Pr Jean-Yves BLAY), vont permettre de développer ce concept de médecine personnalisée du cancer. L’objectif à terme est d’étendre de façon significative le champ de prescription de thérapies ciblées existantes et d’offrir de nouvelles perspectives à des patients sans autre issue thérapeutique.
Vers une médecine personnalisée : des études concrètes
On sait que le développement de certains cancers est lié à la présence d’anomalies situées au niveau des gènes des cellules tumorales. Depuis une quinzaine d’années, des traitements dits « ciblés », ayant la capacité de détruire spécifiquement les cellules tumorales renfermant l’anomalie visée, existent et sont utilisés pour traiter les patients. Les progrès des techniques d’analyses génétiques rendent désormais possible d’adapter le traitement d’un patient en fonction des anomalies génétiques détectées dans sa tumeur (médecine personnalisée).
Le Centre Léon Bérard a ainsi décidé, dans le cadre du programme LYric, de développer ce concept de médecine personnalisée du cancer avec deux nouvelles études, ProfiLER et MOST. L’objectif à terme est de pouvoir offrir de nouvelles perspectives de traitement aux patients.
ProfiLER (Profilage LYric et Région)
La première étude, nommée ProfiLER (Profilage LYric Et Région), est une étude de cohorte qui permettra de collecter des échantillons tumoraux et sanguins pour 2000 patients atteints de tous types de tumeurs solides ou hématologiques à un stade avancé, afin d’établir le profil génétique de leur tumeur.
Ce profil génétique consiste en une recherche des mutations/insertions/délétions ponctuelles, des variations du nombre de copies des gènes et des réarrangements chromosomiques dans l’ADN de la tumeur par des technologies à haut débit disponibles au niveau des plateformes techniques du Centre Léon Bérard, et pour un panel prédéfini de gènes « cancer ».
Une Réunion de Concertation Pluridisciplinaire (RCP) dite « moléculaire », mise en place au CLB, examine ces profils et peut émettre des recommandations thérapeutiques en fonction des anomalies détectées.
Cette étude a débuté au CLB en février 2013 et sera également ouverte courant 2013 aux Hospices Civils de Lyon (services d’oncologie médicale de l’Hôpital Edouard Herriot et du Centre Hospitalier Lyon Sud).
L’étude ProfiLER (Profilage LYric et Région) a pour objectif de réaliser la « carte d’identité tumorale » pour 2000 patients atteints de tous types de cancers, après obtention de leur consentement. En fonction des anomalies identifiées dans sa tumeur, un traitement adapté pourra être proposé au patient par son médecin oncologue.
Cette étude a débuté au CLB en février 2013 et sera étendue courant 2013 aux Hospices Civils de Lyon (services d’oncologie médicale de l’Hôpital Edouard Herriot et du Centre Hospitalier Lyon Sud).
MOST (Mieux adapter le traitement)
Dans la continuité de ProfiLER, MOST (My Own Specific Treatment : Mon traitement spécifique et personnalisé) est un essai clinique de phase II mené chez des patients adultes atteints de tous types de tumeurs solides à un stade avancé et en progression après échec d’au moins un traitement de première intention.
Cet essai vise à évaluer si un traitement initial de 12 semaines par une thérapie ciblée spécifique de l’anomalie détectée dans la tumeur du patient peut suffire à contrôler l’évolution du cancer (voire augmenter l’espérance de vie) par rapport à un traitement plus long, pour tous les patients dont la tumeur présente cette anomalie, quel que soit l’organe d’origine ou le type de cancer.
Chaque patient inclus recevra pendant 12 semaines la thérapie ciblée adaptée. A l’issue de ces 12 semaines, les patients montrant une amélioration de leur maladie (réponse tumorale) continueront la thérapie ciblée, tandis que ceux dont la maladie progresse stopperont le traitement et seront sortis de l’étude pour être orientés vers des traitements standards. Les patients dont la maladie est stable au bout des 12 semaines seront randomisés pour déterminer s’ils poursuivront ou arrêteront la thérapie ciblée.
Environ 80 patients seront traités dans chacun des groupes de traitement ouverts, chaque groupe de traitement correspondant à une thérapie ciblée disponible dans l’étude.
L’ouverture de l’étude au CLB est prévue en été 2013, et dans un second temps aux Hospices Civils de Lyon et à l’Institut Curie à Paris.
La collecte d’échantillons biologiques (tumoraux et sanguins) est prévue dans ces 2 études à des fins de recherche médicale et scientifique, avec notamment la collaboration de la Plateforme de Gestion des Echantillons Biologiques (PGEB) et la Plateforme d’Innovation en Immunomonitoring et Immunothérapie (PI3) du Centre Léon Bérard.
Dans la continuité de ProfiLER, MOST est un essai clinique de phase II concernant des patients adultes atteints de tous types de tumeurs solides à un stade avancé et en progression après l’échec d’un premier traitement et ayant signé un consentement pour participer à l’étude.
Cet essai clinique vise à évaluer si un traitement initial de 12 semaines par une thérapie ciblée spécifique de l’anomalie détectée dans la tumeur du patient peut suffire à contrôler l’évolution du cancer (voire augmenter l’espérance de vie) ou si un traitement plus long est nécessaire.
En fonction de l’évolution de la maladie à l’issue des 12 semaines initiales de traitement (amélioration, stabilisation ou progression de la maladie), le traitement ciblé sera poursuivi ou non, selon des critères bien définis.
L’ouverture de l’étude au CLB est prévue en été 2013, et sera également étendue dans un second temps aux Hospices Civils de Lyon et à l’Institut Curie à Paris.
Les fragments de tumeurs collectés et les prélèvements sanguins réalisés pour ces deux études seront utilisés avec l’accord du patient pour la recherche médicale et scientifique afin d’améliorer le diagnostic et le traitement des cancers.