IRP 2

Mécanismes d’immunosurveillance et d’échappement tumoral

Les chercheurs de ce programme cherchent à comprendre la contribution des infections virales chroniques, de l’inflammation et l’immunité dans le processus de transformation cellulaire et la progression tumorale. Ce projet vise à comprendre les processus d’immuno-surveillance tumorale et virale et des mécanismes d’évasion et la contribution d’une réponse anormale de l’hôte au bénéfice de la tumeur ou du virus.

Dans ce but général, chaque équipe apporte à ce programme des expertises et des approches complémentaires.

Comme pour les autres programmes de LYric, ce programme bénéficie de l’implication de chercheurs et de cliniciens, assurant ainsi une recherche à la fois cognitive et clinique et des liens étroits avec les services cliniques du Centre Léon Bérard et le centre hospitalier universitaire (Hospices Civils de Lyon).
Cette recherche translationnelle vise à développer des stratégies thérapeutiques innovantes, basées sur des études expérimentales et cliniques. Sur la base de programmes de recherche fondamentale sur le rôle des récepteurs et des cellules de l’immunité innée dans l’initiation de l’immunité adaptative et des mécanismes d’évasion, les équipes vont établir de nouveaux concepts en clinique humaine à travers des études de cohorte. En particulier, ils visent à démontrer l’importance de la réponse immunitaire anti-tumorale dans la réponse thérapeutique et dans le contrôle des cellules souches tumorales.
Ces programmes vont conduire à l’identification et à la validation de stratégies thérapeutiques, de cibles et de médicaments pour restaurer l’immunité anti-tumorale qui seront poursuivi dans des essais cliniques « first in man ».
En lien avec le programme 1, les équipes sont impliquées dans le développement de thérapies dirigées contre des oncogènes cellulaires et cibles virales, en combinaison avec des stratégies basées sur la réactivation immunitaire contre les virus et les cancers dans le but d’induire une immunité anti-tumorale (virale) de longue durée empêchant ainsi la rechute tumorale. Les équipes ont également pour objectif d’identifier et de valider des paramètres pronostiques et prédictifs cliniquement pertinents dans les modèles de cancer du LYric, y compris ceux qui sont associés à des infections virales chroniques.

Comme pour les deux autres programmes du LYric, l’objectif majeur de ce thème, dédié à l’analyse de la réponse de l’hôte contre les tumeurs est d’accélérer le transfert de la recherche fondamentale à la clinique, mais aussi d’exploiter les données générées au cours des essais cliniques pour nourrir les programmes de recherche fondamentale.

Il comprend 3 objectifs majeurs:

• Identifier des cibles pour rétablir l’immunité anti-tumorale
• Élaborer un anticorps monoclonal thérapeutique contre une cible validée au sein du LYric
• Initier des études cliniques pour rétablir les fonctions immunitaires et induire une mémoire immunitaire anti-tumorale de longue durée.

1- VOLET DE RECHERCHE FONDAMENTALE
Comprendre comment l’inflammation et la réponse immunitaire peuvent contrôler ou au contraire promouvoir le développement des tumeurs, dans le contexte de tumeurs induites ou non par un virus:

• Identifier les mécanismes moléculaires par lesquels les cellules tumorales et les virus modifient le nombre, le phénotype et la fonction des cellules immunitaires in vitro, dans des modèles précliniques et in vivo chez l’homme.
• Comprendre comment les récepteurs et les cellules de l’immunité innée contribuent à l’immunosurveillance ou au développement de l’inflammation et de la tumeur.

2- VOLET DE RECHERCHE TRANSLATIONNELLE
Investigation d’altérations immunitaires dans des cohortes de patients et contribution à la progression et à la démonstration de la pertinence de l’immunité anti-tumorale (anti-virale) dans les réponses thérapeutiques: Les équipes bénéficient de la plateforme du CLB: «Innovation en Immunothérapie & Immunomonitoring (PI3) » dédiée à recherche translationnelle permettant

• un transfert efficace des concepts scientifiques à des essais cliniques innovants
• le suivi de la réponse immunitaire des patients atteints de cancer pour apporter la validation clinique de concepts innovants.

Le programme implique également des interactions étroites avec la plateforme d’Immunomonitoring de Sud Lyon dirigée par J.Bienvenu, et la plateforme émergente C3D visant à la découverte de médicaments.

3- VOLET DE RECHERCHE CLINIQUE
Essai clinique précoce fondé sur la restauration immunitaire: Élaborer et mettre en œuvre des études cliniques prospectives évaluant des stratégies de restauration immunitaire.
L’objectif est d’accélérer le développement d’essais cliniques visant à restaurer les altérations immunologiques observés chez les patients cancéreux et induire une immunité anti-tumorale de longue durée permettant l’éradication des cellules souches tumorales dormantes disséminées ainsi que la prévention de la récidive tumorale.

Schéma 1 : Objectifs généraux de WP3

Progrès durant l’année 2012

1- VOLET DE RECHERCHE FONDAMENTALE
Parmi les programmes de recherche fondamentale en cours sur l’immuno-surveillance anti-tumorale initialement identifiés au sein du LYric, 3 projets émergents bénéficient ou bénéficieront directement de l’appui du WP3 du LYric:

• Programme émergent 1: étudier l’impact des anticorps thérapeutiques pour induire l’immunité anti-tumorale CD8 contre des antigènes tumoraux endogènes et l’importance dans l’efficacité thérapeutique de l’engagement par les anticorps des FcR sur les cellules accessoires (C Dumontet, débuté en Janvier 2012) En savoir plus
• Programme émergent 2: Analyse des réponses tumorales et immunitaires dans les syndromes paranéoplasiques: une réponse immunitaire anti-tumorale efficace. Grace à des cohortes constituées par le Réseau européen du groupe de J Honnorat (Didelot et al. 2009) et aux CRB de Lyon associés, nous serons dans une position unique pour analyser les paramètres immunologiques de ces patients. (J Honnorat, débuté en Janvier 2013) En savoir plus
• Programme émergent 3: Contribution de l’évasion immunitaire virale dans le développement des tumeurs. Certaines protéines des virus VHB et VHC induisent la cancérogenèse dans des modèles animaux et in vitro. Nous analyserons la contribution des mécanismes d’échappement immunitaire développée par le virus pour maintenir la persistance dans le développement tumoral (Lucifora et al. 2010). Les protéines cellulaires ciblées par le virus dans l’évasion immunitaire seront d’un intérêt majeur (F Zoulim / D Durantel / R Parent, démarrage en Janvier 2014)

2- VOLET DE RECHERCHE TRANSLATIONNELLE
2 actions structurantes majeures ont été initiées depuis l’initiation du programme LYric:

• Assembler les éléments pour réussir à développer un anticorps monoclonal thérapeutique contre une cible LYric;
• Renforcer les plates-formes d’immunomonitoring pour le développement d’outils et le suivi des patients.

Action transversale 1: Assembler les éléments pour réussir à développer un anticorps monoclonal thérapeutique contre une cible LYric
L’objectif de cette action est de découvrir et de développer des anticorps thérapeutiques dirigés contre des cibles validées dans le Programme 1 ou 2 du LYric. Cet action sera menée en partenariat avec les biotechs, et la plate-forme émergente C3D visant à la découverte de médicaments et soutenus par la Fondation SLC.
Au cours de cette année, nous avons:

• évalué plus de 10 cibles qui ont été proposées par les équipes du LYric,
• identifié un partenaire Biotech pour développer anticorps monoclonaux thérapeutiques,
• sélectionné une première cible,
• alloué des ressources pour lancer le programme,
• répondu à plusieurs appels nationaux et internationaux pour accroître les ressources de ce programme spécifique et d’en faire un succès.

La première cible choisie représente un point de contrôle immunitaire et son blocage par l’utilisation d’anticorps monoclonaux neutralisants constitue une stratégie très attractive, puissante et sans danger pour le développement d’une immunothérapie efficace et innovante. Ces anticorps monoclonaux devraient verser l’immunosuppression induite par des tumeurs et prévenir les métastases dans de nombreux cancers, l’amélioration de l’espérance de vie des patients et de leur qualité de vie. 3 équipes du LYric sont profondément impliquées dans ce projet: T Renno / S Lebecque, C Dumontet, C Caux/C Ménétrier-Caux.

Action transversale 2: Renforcer les plateformes d’immunomonitoring pour le développement d’outils et le suivi des patients.

La plateforme PI3 du Centre Léon Bérard et la plateforme d’Immunomonitoring de Lyon-Sud travaillent comme une plateforme unique au sein du LYric.
Plusieurs outils et essais ont été développés au sein de cette plateforme:

• Suivis de la lymphopénie et la diversité TCR chez les patients atteints de cancers avancés (collaboration ImmunID)
• Analyse de la fréquence et du phénotype de toutes les sous populations de cellules immunitaires par cytométrie en flux multi-paramétrique en sang total
• Analyse de la compétence fonctionnelle des cellules immunitaires innées et adaptatives dans le sang de patients, en utilisant des analyses innovantes basées sur la cytométrie en flux multiparamétrique couplée à la détection des cytokines intracytoplasmique, après activation.
• Analyse de l’immunité T anti-tumoral spécifique chez les patients atteints d’un cancer du sein. Les outils sont actuellement en cours de développement dans cet objectif
• Mesure de la mémoire cellulaire T CD8: essai basé sur la cytométrie de flux multiparamétrique dans le sang pour l’évaluation qualitative des lymphocytes T CD8 mémoires (en cours, J Marvel, Lyon Sud)
• Détermination des cytokines dans le plasma des patients avant / pendant le traitement. Ces dosages utilisent principalement le multiplexage sur billes (Luminex), ainsi que l’ELISA pour certaines cytokines sélectionnées qui ne sont pas disponibles en bille multiplex.

3- VOLET DE RECHERCHE CLINIQUE
Essai clinique précoce fondé sur la restauration immunitaire: Élaborer et mettre en œuvre des essais cliniques multicentriques prospectives évaluant des stratégies de restauration immunitaire. L’objectif est d’accélérer le développement des essais cliniques visant à restaurer les modifications immunologiques observés chez les patients cancéreux et induire une immunité anti-tumorale de  durée permettant l’éradication des cellules souches tumorales dormantes disséminées et la prévention de la récidive tumorale.